辉瑞、德琪医药、亚盛医药、宜明昂科等公司1类新药获批临床丨CDE周报
来源：医药观澜
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有多款1类创新药临床试验申请通过“默示许可”。这些产品包括CD73小分子抑制剂、GDF15单抗、基因替代疗法、体外基因编辑药物、CAR-T细胞治疗产品、PD-1/LAG-3双特异性抗体等，涵盖肿瘤、β-地中海贫血、结晶样视网膜变性、肝衰竭等适应症。本文中，我们将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。
辉瑞（Pfizer）：ponsegromab注射液
作用机制：GDF15单抗
适应症：癌症相关恶液质
根据辉瑞公司公开资料，ponsegromab注射液（PF-06946860）是一款生长分化因子15（GDF15）单抗，本次在中国获批临床，拟开发治疗癌症相关恶液质。在临床中，50%~80%的癌症患者中会出现称为恶液质的并发症，导致患者食欲和体重显著下降，严重影响患者的生活质量以及临床结局。GDF15是一种内分泌激素，可通过与大脑中GFRAL受体结合，导致机体食物摄入减少、体重减轻等，与癌症和心衰等疾病的不良结局相关。作为一款DF15单抗，ponsegromab可通过阻断GDF15与GFRAL受体结合，从而治疗癌症相关恶液质。在海外，该药正在开展针对癌症相关恶液质、心力衰竭等适应症的2期临床研究。
德琪医药：ATG-037胶囊
作用机制：CD73小分子抑制剂
适应症：晚期恶性肿瘤
据德琪医药公开资料显示，ATG-037是一款口服CD73小分子抑制剂，德琪医药拥有开发、商业化与制造ATG-037的独家全球权益。CD73是一种“免疫检查点介质”，它可将腺苷一磷酸（AMP）转化为腺苷，腺苷的产生可在肿瘤微环境中导致明显的免疫抑制，目前被认为是肿瘤微环境中最重要的一个免疫调节通路。
作为一款CD73口服型小分子抑制剂，ATG-037可以阻断腺苷的产生，逆转由腺苷介导的免疫抑制效应。2022年美国癌症研究协会年会（AACR 2022）上发布的临床前数据显示，与抗CD73抗体药物相比，ATG-037在高腺苷一磷酸（AMP）环境中，恢复T细胞功能的效果更强。该药物还可克服抗CD73抗体药物治疗中常见的“钩状效应”。早先，ATG-037已经在澳大利亚开展1期STAMINA-001研究，本次该研究获批在中国开展，旨在探索ATG-037单药及联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗局部晚期及转移性实体瘤患者。该研究的中国主要研究者为广东省人民医院首席专家吴一龙教授。
天泽云泰：VGR-R01
作用机制：基因替代疗法
适应症：结晶样视网膜变性
天泽云泰的基因疗法VGR-R01本次获批临床的适应症为结晶样视网膜变性（BCD）。BCD是一种常染色体隐性遗传的进展性视网膜变性疾病。大多数BCD患者于20-40岁发病，出现夜盲和视力下降等症状，在50-60岁发展为法定盲人，他们急需新的治疗选择。研究发现，BCD疾病的突变基因是位于4q35的CYP4V2。CYP4V2蛋白为P450酶家族成员，在视网膜色素上皮细胞中高表达，具有脂肪酸羟化酶活性，与脂肪代谢相关。
根据天泽云泰新闻稿，VGR-R01是针对CYP4V2基因突变导致的结晶样视网膜变性患者的基因替代疗法。它通过视网膜下腔注射给药后，AAV衣壳蛋白介导视网膜色素上皮细胞（RPE）的转导，将基因表达盒递送至细胞核，从而在RPE细胞表达CYP4V2蛋白，以重建细胞的脂肪酸羟化酶活性。VGR-R01通过纠正患者视网膜内的脂肪酸代谢障碍，以期达到预防或改善RPE细胞、感光细胞及脉络膜的结构和功能损伤，并实现纠正视力损伤、保护残存视功能、延缓视力恶化的临床效果。
瑞风生物：HBG基因修饰的自体CD34+造血干细胞注射液
作用机制：基因编辑药物
适应症：输血依赖型β-地中海贫血
根据瑞风生物新闻稿，本次获批临床的产品为一款基因编辑药物（代号为RM-001），旨在“治愈”输血依赖型β-地中海贫血。β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病，是全球常见的单基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白严重缺乏，相当一部分患者需定期输血才能存活，从而导致输血依赖性地中海贫血。由于血液资源有限和铁螯合剂成本高，这类患者仅部分比例能维持规范输血和去铁治疗，生存状态堪忧。
RM-001是一款以HBG为靶点的体外基因编辑药物。该产品利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地中海贫血的目的。在早期临床研究中，这款产品在5例输血依赖型β-地中海贫血患者取得不错的治疗效果，其中包括一名成年患者。该数据已在2022年第27届欧洲血液学年会（EHA）上报道。本次获批临床后，瑞风生物将开展该药用于输血依赖型β-地中海贫血的1期临床试验。
亚盛医药：APG-5918片
作用机制：EED抑制剂
适应症：晚期恶性实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤
APG-5918片是亚盛医药研发的一款口服的、新型强效、选择性小分子胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂。公开资料显示，EZH2在多种人类癌症中呈现高表达并且促进癌症发生和恶变，靶向抑制EZH2的甲基转移酶活性已被证明是一种成功的癌症治疗策略。尽管如此，EZH2的二次突变可产生获得性耐药，且其同源性EZH1也具有甲基转移酶活性，均会导致EZH2抑制剂活性受限。而EED可激活EZH2的甲基转移酶活性，因此变构靶向EED是一种潜在对多种实体肿瘤和血液肿瘤的治疗方法，而且有可能克服EZH2抑制剂的耐药。
据亚盛医药此前新闻稿介绍，作为一种变构抑制剂，APG-5918能选择性结合EED蛋白，通过调节肿瘤表观遗传学及肿瘤微环境，有望克服肿瘤耐药，实现完全和持久的肿瘤消退。APG-5918已经于今年6月在美国获批临床并开展1期临床试验。本次该药在中国获批临床，拟开发适应症为晚期恶性实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤。
蓝盾生物：LD013自体T细胞注射液
作用机制：CAR-T细胞治疗产品
适应症：复发性卵巢癌
LD013是蓝盾药业子公司蓝盾生物开发的一款靶向间皮素（MSLN）的自体CAR-T细胞治疗产品。MSLN是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的膜糖蛋白，在包括卵巢癌在内的许多恶性肿瘤中高度表达，但在正常组织中表达高度受限，这使得MSLN成为开发卵巢癌CAR-T产品的潜力靶点。
根据蓝盾药业新闻稿介绍，开发实体瘤CAR-T产品的一个核心环节是开发识别肿瘤抗原的靶向抗体。该公司依托自身全人源噬菌体抗体库，开发出特异性高、脱靶率低的新一代全人源化抗MSLN抗体。随后，研发团队利用该抗体用于LD013 CAR-T的构建和制备。该产品已经在研究者发起的临床研究（IIT）中表现出良好的疗效和安全性。本次，这款LD013自体T细胞注射液获批临床，拟开发用于治疗复发性卵巢癌。
安科生物/瀚科迈博：HK010注射液
作用机制：PD-L1/4-1BB双特异性抗体
适应症：晚期恶性肿瘤
HK010注射液为安科生物与瀚科迈博合作开发的新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体。PD-1/PD-L1信号通路可以抑制淋巴结CD8+T细胞增生，帮助肿瘤免疫逃逸，但是临床数据显示抗PD-1/PD-L1抗体类药物治疗疗效有限。4-1BB是一种激活型免疫检查点分子，可激活T细胞以提高机体的抗肿瘤免疫应答水平，但研究数据显示，4-1BB单抗会使T细胞过度活化，导致潜在的全身免疫反应风险。
据安科生物新闻稿介绍，HK010注射液能够“扬长避短”，能阻断免疫抑制性的PD-L1/PD-1信号通路并条件性激活4-1BB共刺激信号，从而达到解除免疫抑制和激活免疫系统的双重作用。该双抗对两端抗原分子之间的亲和力进行了差异化设计，并弱化其Fc 功能，可以很好地平衡药效和毒性。本次HK010注射液在中国获批临床，拟开发治疗晚期恶性实体瘤。
宜明昂科：IMM2520注射液
作用机制：CD47/PD-L1双特异性抗体
适应症：晚期实体肿瘤
据宜明昂科公开资料介绍，IMM2520注射液是其开发的一款同时靶向CD47和PD-L1的双特异性抗体药物。IMM2520能够同时与肿瘤细胞膜上的CD47、PD-L1结合，阻断SIRPα/CD47和PD-1/PD-L1的信号通路，从而解除肿瘤细胞对巨噬细胞和T细胞的免疫抑制，并通过基因工程改造的Fc片段结合Fcγ受体，诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）。在临床前研究中，该产品已经表现出较强的抗肿瘤能力。本次该产品获批临床，拟开发治疗晚期实体肿瘤。
除了上述产品，近期还有多款1类新药在中国获批临床，包括康方生物开发的PD-1/LAG-3双特异性抗体AK129注射液，礼来公司（Eli Lilly and Company）申报的PD-1激动剂peresolimab注射液以及PI3Kα H1047R抑制剂LOXO-783片，微知卓生物研发的创新生物人工肝产品血浆生物净化柱等，本文不再一一介绍。希望这些在研创新疗法后续临床试验顺利进行，早日造福患者。